南京大学心脏病学研究新突破,生物靶点治疗心脏衰竭


核心提示:南京大学模式动物研究所一研究充分揭露了蛋白质异戊二烯化的平衡在维持心肌细胞正常生长中的重要角色,并为将来心肌肥厚和心脏衰竭的临床治疗提供了一个新的潜在生物靶点。

 

最近,南京大学模式动物研究所李朝军教授课题组在心脏病的分子病理学研究上取得了新突破。他们发现牛耳基焦磷酸合成酶(GGPPS),一种蛋白质异戊二烯化的关键酶,在心肌肥厚小鼠模型中明显下调。


高灵敏度LC-MS/MS分析揭露了心肌细胞中法尼基焦磷酸(FPP)和牛耳基焦磷酸(GGPP)之间的平衡被打破是小鼠心肌肥厚的重要诱因。心脏组织特异性敲除GGPPS,会诱发小鼠心肌肥厚,并使其在出生2个月后死于心脏衰竭。GGPPS的缺失能够影响G蛋白的异戊二烯化,从而导致心肌细胞的过度生长。


具体解释为GGPPS的缺失导致了GGPP的前体FPP在心肌细胞中的大量积累,而高浓度的FPP会法尼基化Rheb,使其被大量招募于细胞膜上并持续处于活化的状态,活化的Rheb则会持续激活mTOR通路,促使心肌细胞过度生长,最终导致心脏衰竭。然而,针对蛋白质法尼基化的抑制则会有效地削弱GGPPS缺失对心肌细胞带来的破坏,再次证明了蛋白质异戊二烯化的失衡是小鼠心肌肥厚的重要诱因。


该项工作由南京大学,南京鼓楼医院,南京师范大学,中科院北京动物所,江苏省人民医院和岛津生物医学研究实验室共同完成,南京大学模式动物研究所的徐娜博士为该文第一作者,成果刚刚被在线发表于病理学顶级期刊《Journal of Pathology》,该项工作充分揭露了蛋白质异戊二烯化的平衡在维持心肌细胞正常生长中的重要角色,并为将来心肌肥厚和心脏衰竭的临床治疗提供了一个新的潜在生物靶点。


 

 

GGPPS敲除后,心脏中A图GGPP含量下降;B图牛耳基化Rap1A蛋白表达下降;C图FPP含量上升;D图法尼基化H-Ras蛋白表达上升;E图Ras蛋白的细胞内分布未受到影响;F图Rheb蛋白的细胞内分布受到影响,有机相中的含量明显增加;G图Rheb蛋白的膜分布明显增加;H图有机相中Rheb蛋白的增加可被法尼基化的特异性抑制所削弱;I图细胞膜上Rheb蛋白的过度招募可被法尼基化的特异性抑制所扭转。(见下图)

 






蜂胶总黄酮对慢性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响及机制


《中国应用生理学杂志》2015年 第3期201-206页

王海华 曾瑾 王海珍 姜玉新 王静 周萍萍

 皖南医学院生理教研室 安徽芜湖241002


摘 要:目的:探讨蜂胶总黄酮(TFP)对慢性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响及其可能机制。方法:随机选取6只雄性SD大鼠为正常对照(NC)组;余下大鼠采用腹腔注射阿霉素造模,将造模成功的大鼠随机分成5组(n=6):慢性心力衰竭模型(CHF)组、蜂胶总黄酮低剂量(LD)组、蜂胶总黄酮中剂量(MD)组、蜂胶总黄酮高剂量(HD)组和地高辛(DIG)组。6周后通过生物信号系统记录大鼠血流动力学相关指标;检测各组大鼠血浆中脑钠肽(BNP)、心肌肌钙蛋白I(c Tn I)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)含量;取材后HE和Masson染色观察心脏结构改变及胶原纤维增生情况;Western blot检测缝隙连接蛋白43(P-Cx43)表达水平;TUNEL法检测心肌细胞凋亡。结果:与NC组相比,CHF组大鼠心脏血流动力学指标左室峰压(LVSP)及左室内压变化速率(±d P/dtmax)绝对值明显下降(P〈0.01),左室舒张期末压(LVEDP)明显升高(P〈0.01);血浆中BNP、c Tn I、TNF-α及IL-6含量均明显升高(P〈0.01);与CHF组相比,MD、HD组大鼠心脏血流动力学指标LVSP和±d P/dtmax绝对值明显升高(P〈0.05),LVEDP明显降低(P〈0.01),LD组LVEDP明显降低(P〈0.01),LVSP和±d P/dtmax变化均不明显。MD、HD组大鼠血清中BNP、c Tn I、TNF-α及IL-6含量明显降低(P〈0.01),LD组各指标变化不明显;Western blot结果显示:与NC组相比,CHF组P-Cx43条带明显增粗,给予TFP灌胃后,随着TFP剂量的增加,TFP各组PCx43条带逐渐变细变淡;进一步半定量分析显示,与NC组相比,各组中P-Cx43表达量显著升高(P〈0.01);与CHF组相比,TFP各组P-Cx43表达量均降低;MD组P-Cx43表达量低于LD组(P〈0.01),高于HD组(P〈0.05);CHF组心肌细胞凋亡指数(%)(22.61±3.39)较NC组(1.12±0.24)明显增高(P〈0.01);与CHF组相比,蜂胶总黄酮LD、MD、HD组心肌细胞凋亡指数(%)分


延伸阅读

蜂胶与冠心病心绞痛

作者:许妍妍,张 煜    作者单位:吉林大学第一医院心内科,吉林 长春 130021

 

蜂胶乙醇提取物对小鼠心脏蛋白质与核酸合成代谢的影响

《中华医学写作杂志》2001年 第3期 | 郭艳萍 *t-雪松 张悦   黑龙江省鸡西煤炭医学高等专科学校,158100

 

蜂胶总黄酮抗心肌缺血再灌注损伤的生化机制的研究

《沈阳部队医药》2007年 第2期 | 郝君 张波 王东风   第205医院药剂科 121001